Analyse des interventions thérapeutiques
Une cicatrice hypertrophique (CH) est une condition cutanée caractérisée par une fibrose excessive avec des fibres de collagène désordonnées dans les fibroblastes de la peau. Une CH se développe habituellement pendant le processus de cicatrisation d’une lésion profonde suite à une brûlure ou une blessure. Cette hypertrophie gêne les fonctions normales et entraîne chez les patients des problèmes physiques, psychologiques et esthétiques. De nombreuses études cliniques indiquent que les taux d’incidence diffèrent selon la cause, de 40 à 94 % dans le cas de plaie chirurgicale et de 30 à 91 % dans le cas de blessure. Dans les pays à revenu faible ou moyen, le taux d’incidence est supérieur et reflète le taux élevé de blessures par brûlure. Les facteurs qui augmentent les risques de formation de CH sont le genre, l’âge, la prédisposition génétique et la réponse immunologique du patient, le type de blessure, les dimensions et la profondeur de la plaie, sa zone anatomique et la tension mécanique appliquée à la plaie. De plus, des études précédentes ont démontré que les CH prolifèrent de façon exponentielle de 2 à 18 mois après la blessure.
Cependant, on ne comprend que très peu les mécanismes sous-jacents au développement d’une CH. Il n’existe par conséquent que très peu de thérapies efficaces. Les traitements non invasifs sont l’injection intralésionnelle de corticostéroïdes et le laser, mais ils ne sont pas totalement efficaces dans la prévention de la formation de CH. Des études récentes ont cherché à savoir si une injection intralésionnelle de toxine botulique de type A (BTXA) était plus efficace qu’une injection intralésionnelle de corticostéroïde ou de placébo pour empêcher la formation de CH. Cependant, ces traitements ont échoué car ils n’ont pas efficacement régénéré de tissu cutané sain. Une fois que les tissus cicatriciels sont matures, il est impossible pour le tissu environnant de régénérer du tissu cutané normal. Par conséquent, le traitement actuel pour les CH compte principalement sur une excision chirurgicale suivie d’irradiation postopératoire, ce qui constitue un traitement invasif. Il est essentiel de comprendre les mécanismes fondamentaux et d’établir des stratégies efficaces afin d’empêcher la formation de cicatrices hypertrophiques.
Cette analyse a pour but d’établir la marche à suivre dans la phase précoce après cicatrisation, afin de prévenir la formation de CH en se concentrant sur les stratégies qui excluent l’usage interne d’agents thérapeutiques. Il y est suggéré le potentiel de nombreuses thérapies pour le traitement des plaies qui sont susceptibles de se développer en CH suite à une brûlure, une blessure ou un acte chirurgical.
Analyse
Bonne ou mauvaise cicatrisation
La cicatrisation cutanée consiste en trois phases séquentielles : inflammation, prolifération et régénération. La formation de CH peut survenir suite à une anomalie dans ces processus. Lorsque la lésion cutanée est profonde, une cascade inflammatoire précoce est activée et de nombreuses cellules inflammatoires s’infiltrent dans la zone lésée et libèrent des cytokines. Les cytokines stimulent la migration de kératinocytes et de fibroblastes vers la région de la plaie ; il s’ensuit, 4 à 5 jours après, une prolifération de ces cellules. Les fibroblastes sécrètent des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) telles que la fibronectine, le collagène et l’acide hyaluronique, qui portent à la formation de tissu de granulation. Pendant la phase de prolifération, l’abondante vascularisation et l’angiogenèse jouent un rôle déterminant en fournissant les cellules inflammatoires et les fibroblastes nécessaires à la formation de matrice de granulation provisoire. Il est bien connu que la densité vasculaire est supérieure dans les cicatrices hypertrophiques par rapport aux cicatrices normales. Environ une semaine après le début de la plaie, certains fibroblastes se différentient en myofibroblastes qui sécrètent également des protéines de la MEC, y compris le collagène type 1 et 3. Les myofibroblastes sont des cellules positives aux actines alpha des cellules musculaires lisses activées par le facteur de croissance transformant β1 (TGF-β1). Ils jouent un rôle clé dans la contraction des bords de la plaie et la réduction de ses dimensions. Simultanément, la ré-épithélialisation débute alors que les kératinocytes prolifèrent au bord de la plaie. Une fois la ré-épithélialisation commencée, le nombre de vaisseaux sanguins diminue, ce qui induit l’apoptose des fibroblastes et des myofibroblastes. Par conséquent, la contraction de la plaie est discontinue. C’est la raison pour laquelle il n’y a que peu de fibroblastes dans le tissu cicatriciel mature.
La formation d’une cicatrice hypertrophique est considérée comme étant le résultat d’un déséquilibre entre la synthèse et la dégradation de la MEC pendant la cicatrisation. Cependant, l’excès de cytokines inflammatoires, dont IL-1β, IL-6 et TNF-α, non seulement contribue à la prolifération des fibroblastes et à la synthèse de la MEC, mais inhibe les activités des collagénases et augmente la production d’inhibiteurs des collagénases. Ceci a pour résultat une composition anormale du collagène et, par conséquent, une cicatrisation hypertrophique. Tout le monde concorde sur le fait que le temps nécessaire à une complète cicatrisation est le facteur prépondérant à la prédiction de la formation d’une CH. Des études antérieures sur des patients présentant des brûlures indiquent que seulement un tiers des plaies avait développé du tissu cicatriciel hypertrophique lorsque la cicatrisation avait duré de 14 à 21 jours. D’autre part, 78 % des plaies avaient produit des CH lorsque la cicatrisation avait duré plus de 21 jours. Les traitements font souvent l’objet de controverses, surtout dans le cas de brûlures. Il est difficile d’établir avec certitude le degré et la profondeur de la plaie, mais aussi de se mettre d’accord sur la gestion postopératoire. Pendant le processus de cicatrisation, toute anomalie peut avoir une influence négative sur la régénération tissulaire et induire la formation d’une CH. Du point de vue de la prévention, certaines interventions thérapeutiques devraient être recommandées pour les patients chez qui la cicatrice met plus de 14 jours à se refermer.
Voie de signalisation dans les fibroblastes des CH
Le facteur de croissance transformant beta (TGFβ) est la plus représentative des cytokines à favoriser la fibrose et la formation de CH. Il est sécrété par de nombreuses cellules, principalement les lymphocytes T activés, les macrophages, les neutrophiles et les plaquettes. Chen et al. ont découvert que l’expression de TGFβ1 est supérieure dans les CH. L’application locale d’un inhibiteur de TGFβ1 dans les deux semaines suivant la blessure a produit une amélioration clinique en ce qui concerne la maturation cicatricielle. Qui plus est, de nombreuses études ont démontré l’influence du TGFβ1 sur la prolifération cellulaire, avec un mécanisme sous-jacent impliquant principalement la régulation du SMAD3 par le TGFβ1.
De nombreuses voies de transduction de signal contribuent à induire la prolifération cellulaire et à inhiber l’apoptose cellulaire, ce qui agit comme médiateur sur la formation et la promotion de CH. Parmi elles, la voie de signalisation TGFβ1/SMAD est considérée comme jouant un rôle important dans la formation de CH, principalement en favorisant deux fonctions : la synthèse ou la déposition de la MEC en stimulant les fibroblastes et l’induction de la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes. La voie de signalisation impliquant la MAP kinase et celle des phosphoinositides 3 kinase/kinase B (PI3K/AKT) sont également les deux voies de signalisation les plus représentatives. Les MAP kinase, qui incluent les protéines ERK, JNK et p38, favorisent la voie de signalisation TGF-β1/SMAD des fibroblastes impliqués dans la formation de cicatrices. Cependant, le médicament à cible moléculaire spécifique n’a pas cliniquement été appliqué pour les CH. De nouveaux traitements sont sous observation. La plupart des options thérapeutiques pour la gestion des anomalies liées à la cicatrisation présentent une efficacité potentielle aussi bien comme monothérapies qu’en thérapies combinées.
Dans la deuxième partie de cet article, différentes approches thérapeutiques, consolidées ou nouvelles, seront illustrées : thérapie par pression, usage du silicone ou des stéroïdes, thérapie laser, approches chirurgicales ou injections de BTXA.
Sources : Burns & Trauma, Volume 8, 2020, tkz003, https://doi.org/10.1093/burnst/tkz003